Las enfermedades transmitidas por vector requieren la participación de un intermediario, como la malaria, el dengue, Zika y Chikungunya que necesitan un mosquito para transmitirse al ser humano. Es dentro de estos insectos que los patógenos1 se multiplican y llegan a sus glándulas salivales, desde donde son transmitidos al huésped vertebrado a través de una picadura.
No todos los mosquitos pican para obtener sangre, solamente lo hacen las hembras, pues la requieren para producir sus huevecillos. Debido a este comportamiento, durante la alimentación sanguínea se transmiten los patógenos.
El efecto combinado del daño al medio ambiente, el cambio climático y la extraordinaria plasticidad de los mosquitos provocó, en el último año, un incremento inesperado del número de casos de dengue en todo Latinoamérica, generando una situación de emergencia médica. Por eso resulta vital entender la interacción del mosquito vector Aedes aegypti con el virus dengue, para establecer estrategias que permitan interrumpir su transmisión.
Las enfermedades como la malaria y el dengue necesitan un mosquito para transmitirse al humano.
Durante la infección con el virus dengue se activa la respuesta inmunitaria del mosquito. Sin embargo, la activación es tardía y no impide la llegada del virus a sus glándulas salivales. Es muy probable que el virus evada la respuesta inmunitaria del mosquito vector, volviéndose tolerante a la presencia del patógeno e induciendo una respuesta inmunitaria ineficiente. De ahí el gran interés por comprender los mecanismos de la respuesta inmunitaria en los mosquitos, para lograr interrumpir la transmisión de enfermedades como el dengue.
Ya hemos entendido cómo se activan los mecanismos de defensa del mosquito y, lo más importante, logramos inducir una respuesta específica contra el virus dengue, interrumpiendo su replicación en el mosquito. Esta respuesta genera memoria inmune, como si se tratara de una vacuna, y lo más interesante es que esta capacidad se pasa a los hijos, generando mosquitos resistentes a la transmisión.
En términos generales, a esta respuesta se le denomina priming. El grupo pionero en desarrollar esta estrategia en mosquitos y otros insectos es mexicano, y ha abierto las posibilidades para moldear el sistema inmune. Es fascinante que se pueda modificar la respuesta inmunitaria de los insectos sin necesidad de cambios en su genoma, o de producir insectos transgénicos.
No todos los mosquitos pican para obtener sangre, solamente lo hacen las hembras.
Para lograr la inducción de priming y una respuesta inmune eficiente contra el virus dengue u otros patógenos, es necesario mostrar el patógeno al mosquito en forma inactiva. Esto se consigue tratando al virus con luz ultravioleta, pues de esta manera pierde su capacidad infectiva, pero todo el “cascarón” del virus se mantiene. Así, el sistema inmune del mosquito puede ver al virus y no activa los mecanismos de evasión o tolerancia, pero sí sus defensas antivirales, evitando la replicación del virus.
El ciclo de vida de los mosquitos pasa por un estado larval acuático. Las hembras, después de alimentarse con sangre, ponen sus huevecillos en agua. Estos eclosionan y dan lugar a larvas acuáticas que se transforman, posteriormente, en pupas y después en adultos. Esta última fase es la que vuela, y es lo que conocemos como mosquitos.
Dada la dificultad para manipular los estados adultos, se ha inducido la resistencia con éxito a través del priming desde el estado larval. Las larvas de mosquito filtran su alimento, por lo que se pueden “vacunar” al colocar el virus inactivo en el agua de los contenedores donde viven. Al convertirse en adultos, los mosquitos se vuelven resistentes a la infección con el virus dengue, aún cuando se alimenten de sangre de una persona infectada, interrumpiendo la transmisión de esta enfermedad.
Es muy relevante entender el o los mecanismos involucrados en esta resistencia inducida. Ha sido un enorme reto de investigación científica establecer las bases moleculares para comprender este fenómeno biológico. Los inmunólogos de mamíferos habían demostrado, desde hace tiempo, que la capacidad del sistema inmunitario para recordar está centrada en las células denominadas linfocitos. Debido a que los invertebrados y, por lo tanto, los insectos no tienen linfocitos, se consideró que no podían desarrollar memoria inmune.
Las larvas de mosquito se pueden “vacunar” a través del agua donde viven.
En consecuencia, por mucho tiempo se pensó que la respuesta inmunitaria de los invertebrados y, en particular de los insectos, era demasiado simple para generar respuestas específicas contra patógenos y para tener memoria inmune. Ahora sabemos, gracias a nuestros estudios y los de otros grupos de investigación, que los insectos pueden generar memoria inmune a través del priming, sin necesidad de linfocitos. Los estudios iniciales indican que las células de tejidos como los epitelios pueden guardar la información de los encuentros previos con los patógenos al generar múltiples copias de genes de defensa en un proceso que se conoce como endoreplicación.
En este sistema, las células entran en síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN)2 después del contacto con la forma inactiva del patógeno, y generan múltiples copias de los genes relevantes para enfrentar al virus dengue. Lo interesante es que las células que endoreplican no proliferan (como los linfocitos humanos), es decir, no entran en el proceso conocido como mitosis. Otro gran reto ha sido caracterizar el o los mecanismos que permiten que la resistencia se transmita a la siguiente generación. Una hipótesis considera que las modificaciones epigenéticas sean parte importante del mecanismo que permita que la descendencia mantenga la resistencia a la infección.
Los resultados de estas líneas no convencionales de la biotecnología han abierto nuevas áreas de investigación y de aplicación del conocimiento. Por ejemplo, recientemente se obtuvo una vacuna para ciertas bacterias que atacan a las abejas, con la cual se intenta evitar la desaparición de insectos polinizadores. Por otro lado, se ha abierto la posibilidad de entender las bases evolutivas de la memoria inmune y la respuesta inmune adaptativa; será muy interesante conocer a detalle sus mecanismos moleculares y establecer su relación y participación en la respuesta inmunitaria de invertebrados y vertebrados. Estoy seguro de que este tema generará una gran discusión científica en los próximos años.
Humberto Lanz Mendoza
Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Salud Pública
