En su libro La estructura de las revoluciones científicas (1962), Thomas Kuhn define el “cambio de paradigma” como una renovación radical en los principios básicos que estructuran la teoría científica aceptada. Hoy en día, las inteligencias artificiales (IAs) son agentes de un cambio de paradigma en la ciencia, pues están transformando la biotecnología moderna de manera significativa al impulsar avances en áreas como el desarrollo de medicamentos, la genética, la bioinformática y la agricultura.

Los adivinadores del plegamiento de proteínas

Las proteínas son los componentes básicos de la vida, y apoyan prácticamente todas sus funciones. Son moléculas complejas y grandes, formadas por cadenas de aminoácidos, y lo que hace una proteína depende, en gran medida, de su estructura tridimensional única. Descifrar en qué formas se pliegan se conoce como el “problema del plegamiento de proteínas”, y ha sido un gran desafío para la biología durante los últimos 50 años.

Muchas proteínas se pliegan solas en un proceso por el cual adquieren su estructura tridimensional funcional, impulsado por fuerzas químicas y físicas que actúan entre los aminoácidos y la interacción con el medio. Determinar experimentalmente o predecir computacionalmente esta estructura, permite una más profunda comprensión de lo que hace y de cómo funciona. Sin embargo, no entendemos a cabalidad el proceso de plegamiento, ni cómo ni porqué es dirigido hacia una solución estructural única, pese a numerosos e ingeniosos esfuerzos computacionales.

En 1994 se fundó el experimento CASP (Evaluación Crítica de la Predicción de Estructuras, por sus siglas en inglés), una competencia internacional para evaluar y mejorar los métodos de predicción de estructuras de proteínas. Cada dos años científicos de todo el mundo se reúnen para probar y comparar sus modelos de predicción en un entorno controlado.

Las inteligencias artificiales están transformando la biotecnología moderna.

En cada edición, los organizadores del CASP proporcionan secuencias de proteínas cuyas estructuras se conocen, pero que no se han hecho públicas. Los participantes deben predecir la forma de esas proteínas, para luego comparar con las estructuras reales y medir la precisión de sus propuestas. En 2016, los mejores sistemas tenían cerca del 40% de éxito; cuatro años después, AlphaFold tiene 93% de precisión. Esto permite obtener casi instantáneamente un modelo creíble de la estructura de una proteína; hacerlo de forma experimental sigue siendo un proceso de meses o años.

AlphaFold es una IA de aprendizaje supervisado y aprendizaje profundo, con una red neuronal entrenada con una gran cantidad de datos de estructuras de proteínas ya conocidas y obtenidas experimentalmente. Cualquiera tiene acceso a este programa, que ha servido para proponer la estructura de más de 200 millones de proteínas, mientras que la experimentación solo ha producido cerca de 230,000 estructuras en los últimos 60 años. El impacto ha sido tal, que los directores de este desarrollo recibieron el Premio Nobel de Química 2024. Es una tecnología disruptiva y representa un verdadero cambio de paradigma.

Nuevo paradigma: inventores de proteínas

La irrupción de las IAs en la biología molecular moderna permite el desarrollo de técnicas para diseñar nuevas proteínas con actividades catalíticas inexistentes en la naturaleza. Usemos como ejemplo el problema inverso del plegamiento de proteínas, el desafío de diseñar una secuencia de aminoácidos que adopte una estructura tridimensional específica o deseada. Para ello usamos IAs generativas, que producen contenido nuevo como imágenes, textos, música, código, datos de simulación y nuevas proteínas, en lugar de limitarse a analizar o clasificar información ya existente.

Las IAs permiten diseñar nuevas proteínas con actividades catalíticas inexistentes en la naturaleza.

Estas IAs emplean modelos avanzados de aprendizaje profundo, como las redes neuronales, para identificar patrones en grandes volúmenes de datos y, a partir de ellos, crear contenido que respeta esos patrones, pero totalmente original. Así podemos inventar plegamientos que no se observan en la naturaleza, modificar la forma del sitio activo, o simplificar una estructura natural.

Próximo paradigma: inventores de enzimas

Una enzima es una proteína que cataliza reacciones químicas en los organismos vivos; cada enzima es específica para una o pocas reacciones, ya que su forma encaja con reactivos específicos (llamados sustratos). Uno de los enfoques más revolucionarios consiste en diseñar proteínas con actividades enzimáticas que no existen en la naturaleza.

Crear funciones no naturales con biotecnología permite abordar problemas complejos de formas novedosas. Al diseñar proteínas y enzimas específicas es posible desarrollar tratamientos más precisos, procesos industriales más sostenibles y soluciones para reducir la polución con procesos no contaminantes y energéticamente más eficientes. Programar funciones biológicas abre un mundo de aplicaciones que supera las limitaciones de la biología natural, transformando organismos vivos en herramientas innovadoras, y resolviendo así problemas fundamentales de nuestro mundo.

Crear funciones no naturales con biotecnología permite abordar problemas complejos de formas novedosas.

Primero se define el estado de transición del sustrato de una reacción química, el momento clave donde las moléculas alcanzan su máxima energía antes de convertirse en productos; una fase breve e inestable en la que los enlaces se están rompiendo y formando, y es puramente teórica. No obstante, es posible definirla y localizar la posición relativa de los átomos del sustrato y del catalizador que acelera esta reacción. Con este conocimiento se construye y diseña, alrededor de estos átomos, una enzima que puede llevar a cabo la reacción. A la fecha hay pocos ejemplos, pero se trabaja activamente en desarrollar esta faceta extremadamente poderosa.

Todas estas posibilidades están a nuestro alcance solo con tener acceso a internet. Los genes que codifican las secuencias propuestas por estas IAs pueden ser sintetizados químicamente por servicios comerciales en cuestión de un par de semanas y, posteriormente, se prueban sus propiedades en el laboratorio.

Hay muchas más áreas de incidencia de las IAs en la biotecnología, como el descubrimiento de medicamentos, el diagnóstico y pronóstico médico, la edición genética más precisa, el mejoramiento de cultivos, la producción de biomateriales para todo tipo de fines y el análisis bioinformático de datos hacia la medicina personalizada y la genómica.

No cabe duda: las IAs están transformando profundamente los enfoques biotecnológicos, y abriendo el camino hacia horizontes impensables hace apenas diez años, permitiendo así la creación de soluciones más eficientes, económicas y sostenibles en todas las áreas clave de la biotecnología.

Modelo de la enzima Triosa-fosfato isomerasa (TPI) con una molécula de ácido fítico.